一、品种概况
普瑞巴林胶囊
普瑞巴林
英文：pregabalin
中文化学名：(s)-3-（氨甲基）-5-甲基己酸
分子式：
分子量：159.2
cas号：148553-50-8
物化性质：白色结晶性粉末。本品不易溶于水，因此制剂的制备过程中需考察粒度，晶型对溶出的影响及生物利用度，生物等效的影响。
本品由辉瑞公司研发，用于成人外周神经性疼痛的治疗，以及成人有或无继发性全身性发作的部分性癫痫发作的辅助治疗。pgb是神经递质gaba的一种类似物，通过抑制cns电压依赖性钙通道α2-σ亚基蛋白而起抗癫痫作用。不论在动物模型还是在临床试验中都显示了较好的抗癫痫治疗效果。目前的研究提示予患者150mg到600mg均有效，疗效与剂量相关，即使给予600mg/d副作用发生率仍然较低。因此可以预见pgb具有较好的临床应用前景，可以在副作用可以接受的程度内，通过提高剂量来进一步提高抗癫痫效果。同时由于该药只经肾脏代谢，与多种抗代谢药物均不会发生相互作用，因此临床医师可以将pgb与多种抗癫痫药物组配来协同治疗难治性癫痫。
二、注册类别
普瑞巴林胶囊：4类（仿国内已上市品种）。
美国原研厂家为prism 制药。
三、适应症及用法用量
适应症
1)广泛性焦虑障碍
2)糖尿病性外周神经病变
3)疱疹后神经痛
4)纤维肌痛综合征
5)癫痫的辅助治疗
用法用量
本品可与食物同时服用，也可单独服用。
本品推荐剂量为每次75或150 mg，每日2次；或者每次50mg或100 mg，每日三次。
起始剂量可为每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日三次。可在一周内根据疗效及耐受性增加至每次150 mg，每日2次。由于本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。以上推荐剂量适用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。
服用本品300 mg/日，2至4周后疼痛未得到充分缓解的患者，如可耐受本品，可增至每次300 mg，每日2次，或每次200mg，每日3次（600mg/日）。由于不良反应呈剂量依赖性，且不良反应可导致更高的停药率，剂量超过300 mg/日仅应用于耐受300 mg/日剂量的持续性疼痛患者。
四、制剂规格
本品规格较多，目前国内有3种规格，分别为25mg、75mg、100mg。
国外规格为（25、50、75、100、150、200、225、300）
五、药理作用
药理研究
普瑞巴林与中枢神经系统中α2-δ位点(电压门控钙通道的一个辅助性亚基)有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚不明确，但是转基因小鼠和结构相关化合物（例如加巴喷丁）的研究结果提示，在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与α2-δ亚基的结合有关。体外研究显示，普瑞巴林可能通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放。
虽然普瑞巴林是抑制性神经递质g-氨基丁酸（gaba）的结构衍生物，但它并不直接与gabaa, gabab 或苯二氮卓类受体结合，不增加体外培养神经元的gabaa 反应，不改变大鼠脑中gaba浓度，对gaba摄取或降解无急性作用。但是研究发现，体外培养的神经元长时间暴露于普瑞巴林，gaba转运蛋白密度和功能性gaba转运速率增加。普瑞巴林不阻滞钠通道，对阿片类受体无活性，不改变环加氧酶活性，对多巴胺及5-羟色胺受体无活性，不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取。
毒理研究
遗传毒性：
体外研究显示普瑞巴林对细菌及哺乳动物细胞无致突变作用，体内及体外研究均显示普瑞巴林不会导致哺乳动物染色体畸变，在大鼠或小鼠中不诱导肝细胞程序外dna合成。
生殖毒性：
雄性大鼠交配前至交配过程中经口给予普瑞巴林(50 至2500 mg/kg)，与未给药雌性大鼠交配，可见对生殖及发育的多种不良影响，包括精子计数减少，精子活动力下降，精子异常增加，生育力下降，着床前丢失率增加，窝仔数减少，胎仔体重降低及胎仔异常发生率增加。在研究期内（3-4个月），对精子及生育力参数的影响是可逆的。对雄性大鼠生殖的无影响剂量（100 mg/kg）时，血浆普瑞巴林的暴露量(auc)约相当于临床**推荐剂量（mrd）时人暴露量的3倍。此外，在4 周或更长时间的一般毒性研究中，雄性大鼠在剂量为500 - 1250mg/kg时，组织病理学检查可见生殖器官（睾丸，附睾）不良反应，无影响剂量为250 mg/kg，约相当于mrd时人血浆暴露量的8倍。
雌性大鼠交配前、交配过程中及妊娠早期经口给予普瑞巴林500、1250、 2500 mg/kg，各剂量下均可见发情周期紊乱及交配天数增加，高剂量下可见胚胎死亡。低剂量下普瑞巴林的血浆暴露量约相当于人mrd时暴露量的9倍，未确定无影响剂量。
妊娠期大鼠和家兔在普瑞巴林血浆暴露量（auc）相当于≥5倍mrd时的暴露量时，可见胎仔结构畸形和其它发育毒性的发生率增加，包括胎仔死亡、生长迟缓、神经及生殖系统功能损害。
妊娠大鼠于器官形成期经口给予普瑞巴林500、1250或2500 mg/kg，低剂量时血浆普瑞巴林暴露量（auc）约相当于mrd时人暴露量的17倍。剂量≥1250mg/kg时，异常提前骨化（颧骨及鼻骨间缝过早融合）导致的特异性颅骨异常发生率增加。各剂量下均可见骨骼变异及骨化延迟。高剂量下胎仔的体重降低。尚未确立普瑞巴林对大鼠胚胎-胎仔发育的无影响剂量。
妊娠期家兔于器官形成期经口给予普瑞巴林250、500或1250 mg/kg。高剂量下可见胎仔体重降低、骨化延迟、骨骼畸形及内脏变异发生率增加。对家兔发育的无影响剂量为500mg/kg，血浆暴露量约相当于mrd时人暴露量的16倍。
在围产期毒性试验中，大鼠经口给予普瑞巴林50、100、250、1250或2500 mg/kg，≥100 mg/kg时子代生长减缓，≥250 mg/kg时子代存活率降低。≥1250mg/kg时对子代存活率产生显著影响，**剂量时窝仔死亡率为100%。子代成年后测试，≥250 mg/kg时可见神经行为异常（听觉惊恐反应降低），1250 mg/kg时可见生殖功能损害（生育力降低，窝仔数减少）。对大鼠围产期发育的无影响剂量为50 mg/kg，血浆暴露量约相当于mrd时人暴露量的2倍。
致癌性：
b6c3f1与 cd-1小鼠掺食法给予普瑞巴林200、1000、5000 mg/kg，连续2年，可见血管源性恶性肿瘤（血管肉瘤）发生率剂量依赖性增加。最低剂量下小鼠血浆普瑞巴林暴露量（auc）约相当于mrd时的暴露量，尚未确定小鼠血管肉瘤诱导的无影响剂量。
wistar大鼠掺食法给予普瑞巴林，连续2年，雄性大鼠剂量为50、150、450 mg/kg，雌性大鼠剂量为100、300、900 mg/kg，**剂量分别相当于mrd时人暴露量的14倍和24倍，未见肿瘤发生率增加。
其他毒性
皮肤毒性 在大鼠及猴重复给药毒性试验中可见皮肤损伤，病变程度从红斑到坏死，其病因尚不明确。普瑞巴林导致皮损的剂量是mrd的两倍。在血浆普瑞巴林暴露量（auc）为mrd时人暴露量的3 –8倍时出现更为严重的皮肤病变，包括坏死。临床试验中未见皮肤病变发生率增加。
眼部病变 在两项wistar大鼠致癌性试验中可见眼部病变(特征性表现为视网膜萎缩[包括光感受器细胞缺失]和/或角膜炎症/矿物沉积)，出现改变时的血浆普瑞巴林暴露量(auc)是mrd时人暴露量的≥2倍，未确立无影响剂量。在两种品系小鼠2年致癌性试验或猴给药1年致癌性研究中未见类似病变。
药代动力学研究
普瑞巴林胶囊的药代动力学在健康志愿者、接受抗癫痫 药物 治疗的癫痫患者及慢性疼痛患者中，普瑞巴林的稳态药代动力学参数相似。吸收：空腹服用普瑞巴林，吸收迅速，在单剂或多剂给药后 1 小时内达血浆峰浓度。据估算普瑞巴林的口服生物利用度 ≥90% ，而且与剂量无关。多剂给药后， 24-48 小时内可达稳态。与食物一起服用时，普瑞巴林的吸收速率降低， cmax 降低 25-30% ， tmax 延迟至约 2.5 小时。但是，普瑞巴林和食物同时服用并不会对普瑞巴林的吸收程度造成有临床意义的影响。分布：临床前研究显示普瑞巴林可以通过小鼠、大鼠和猴的血脑屏障。普瑞巴林可以通过大鼠的 胎盘 ，并可出现在哺乳大鼠的 乳汁内。在人体，普瑞巴林口服给药后的表观分布容积大约是 0.56l/kg 。普瑞巴林不与血浆蛋白结合。代谢：普瑞巴林在人体内的代谢可以忽略不计。在给予放射标记的普瑞巴林后，约 98% 普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代谢产物 -n- 甲基化衍生物，也在尿中被发现，占给药剂量的 0.9% 。在临床前研究中，未发现普瑞巴林由 s- 旋光对映体向 r- 旋光对映体转化的消旋作用。排泄：普瑞巴林主要从体循环清除，并以原型药物的形式经肾脏排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期为 6.3 小时。普瑞巴林血浆清除率和肾脏清除率均与肌酐清除率有直接比例关系。对于伴有肾功能减退或正在接受血液透析治疗的患者，有必要调整剂量。线性 / 非线性：在推荐的每日给药剂量范围内，普瑞巴林的药代动力学呈线性。个体间普瑞巴林的药代动力学变异性较小（ ）。多次给药的药代动力学可根据单次给药的数据推测。因此，无须常规监测普瑞巴林的血浆浓度。
六、市场前景
在我国癫痫药物市场规模不大，但糖尿病患者群巨大，该药仅用于治疗糖尿病性外周神经病相关神经病性疼痛就有望获得不错的销售，在加上其他的适应症，该药预期市场规模可观。治疗糖尿病性外周神经通、纤维肌痛，潜在的适用人群广泛，普瑞巴林是一个有较大潜力的品种，耐心做好市场推广，未来一定会有不错的回报。
北京凯瑞科德药物技术研究有限公司
高月
15233650503
